Senjata exoskeleton yang direkayasa oleh Jepang, Infinite Stratos (IS) hanya dapat dikemudikan oleh wanita. Kekuatan dan kemampuan tempurnya begitu besar sehingga perjanjian internasional telah ditandatangani yang melarang penggunaannya sebagai aset militer.
Ketika diketahui bahwa Ichika Orimura yang berusia 15 tahun adalah satu-satunya laki-laki yang mampu mengemudikan IS, dia secara paksa terdaftar di Akademi Infinite Stratos: sebuah sekolah berasrama yang semuanya perempuan, yang siswanya lulus menjadi pilot IS. Di sekolah pelatihan ini, Ichika bertemu kembali dengan dua teman masa kecilnya, Houki Shinonono dan Lingyin Huang, serta berteman dengan Cecilia Alcott, perwakilan ISIS dari Inggris.
Dipandu oleh pilot legendaris Chifuyu Orimura—wali kelas mereka yang tegas dan kakak perempuan Ichika—Ichika dan para gadis harus menggunakan segala yang mereka miliki untuk membela diri dan akademi mereka dari bahaya yang akan muncul selama kehidupan sekolah mereka yang mendebarkan.
